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速递｜打破30余年成药难题，β-catenin拮抗剂步入临床

▎药明康德内容团队编辑

近日，Sapience Therapeutics宣布，其1/2期临床试验ST316-101已经完成首例受试者给药。该研究旨在评估其β-catenin拮抗剂ST316的安全性和早期效果。β-catenin蛋白是许多癌症的主要驱动因素，但30多年来针对该靶点的药物开发一直受挫。ST316可以选择性地抑制Wnt/β-catenin信号通路的致癌性激活，而不影响其在正常细胞中的活性。

β-catenin是经典Wnt信号通路的关键组成部分，Wnt信号通路与胚胎发育和成人组织稳态密切相关。Wnt通路的过度活化已被证明在超过50%的实体瘤中发挥作用，它是肿瘤发生和免疫抑制的驱动因素。由于Wnt通路在正常成体细胞中的重要性，阻断Wnt通路的β-catenin蛋白靶向治疗的开发一直受到毒性和脱靶效应的阻碍。目前还没有获批的靶向Wnt/β-catenin通路的药物。

ST316是一种针对β-catenin与其共激活因子BCL9相互作用的肽拮抗剂。BCL9是一种复合物，在那些存在异常Wnt/β-catenin信号的癌症中驱动癌基因表达。ST316可以阻止癌细胞中由BCL9驱动的β-catenin的核定位，并抑制Wnt增强体（enhanceosome）复合物的形成，破坏这些相互作用可以选择性地抑制那些负责调节肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移潜能的致癌Wnt通路相关靶基因的转录，以及负责调节肿瘤微环境免疫抑制的基因转录活动。ST316构建了促免疫的肿瘤微环境，在临床前模型中它与免疫检查点抑制剂协同作用。由于其选择性和对Wnt/β-catenin通路的下游调控，ST316提供了一种安全、有效地靶向Wnt/β-catenin驱动癌症的新路径，并且它没有之前在其他Wnt通路药物中观察到的毒性。

ST316-101是一项开放标签、1/2期剂量递增和扩展研究，旨在确定ST316的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）特征，以及早期疗效。该研究的1期剂量递增部分将在已知具有Wnt/β-catenin信号通路异常的晚期实体瘤患者中进行。随着其首例患者于2023年6月5日完成给药，Sapience公司预计将在2024年下半年完成研究的1期部分。在完成研究的1期部分后，推荐剂量将被推进至研究的2期部分，其中ST316将在已知具有Wnt/β-catenin信号通路异常的4种晚期实体瘤类型中测试其安全性和早期疗效。

2023年3月，美国FDA批准了Sapience公司的IND申请，以继续进行ST316治疗实体瘤的1/2期临床试验。在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，Sapience公布了ST316的最新数据，突出了其免疫治疗的潜力。2023年5月，Sapience获得了美国国家癌症研究所（NCI）200万美元的SBIR基金资助，以支持ST316的非临床研究。

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